邯郸8种人类基因新发突变实现世界首报 破解谜团

　　人类有几万个基因，每个基因又有多种突变形式，说不定DNA链条上哪个“零件”不合格，就会导致人的身体发生病变。什么样的基因突变会导致何种病变，这需要科研人员进行逐个探索。“我们与复旦大学出生缺陷研究中心合作，通过对邯郸邢台地区200多例耳聋患者的常见耳聋基因进行测序，在全球率先发现了8种人类基因新发突变，日前已在美国耳鼻喉科学报上发表。”3月7日，邯郸市中心医院院长要跟东表示，随着基因检测技术不断发展，将可以锁定部分由变异基因引发的疾病，并提前进行防治。

　　目前，我国出生缺陷发生率约为4%—6%，每31.5秒就有一个出生缺陷的患儿出生。“但98%的基因尚属未知领域。”要跟东认为，由于大量疾病仍无法确定基因突变源头，基因资源已成为各国抢夺的热点，破译更多与出生缺陷疾病相关联的变异基因密码成为世界性课题。

　　丰富人类基因突变数据库，发现30%耳聋患者由4个常见突变基因所致

　　“基因突变导致的变异可以从基因测序峰图上明显看到。”3月7日，邯郸市中心医院出生缺陷研究实验室负责人、主任检验师李守霞拿出一张基因测序峰图给笔者看，这张图显示的是一名耳聋儿童的一段基因序列。“简单地说，基因突变就是基因发出了错误指令，导致蛋白质不能正确生产所需的‘零件’，从而引起身体功能障碍。”顺着李守霞手指的地方可以看到，与其他抛物线规律的起伏不同，一条红色抛物线在一个位点同时出现了两个波峰，这跟正常人基因序列有很大差异。“这就类似于盖房子本来需要方砖，但是放了一块圆的，这个地方就会产生安全隐患。”

　　事实上，确定基因突变与疾病的关联，远没有这么简单。“需要多方验证才能最终确定。”李守霞说，这张峰图测序出的基因是我国人群常见的致聋基因之一SLC26A4。“而峰图所属的孩子除耳聋之外没有其他明显病症，由此可初步推断是因为峰图上显示的基因突变引起。”

　　李守霞介绍，经过中耳CT检查，显示孩子患有前庭导水管扩大综合征，正是SLC26A4基因突变导致常见病症之一，“由此最终确诊孩子耳聋原因是SLC26A4基因突变。”

　　解密基因突变与相关疾病的关联，对于防治由基因突变造成的遗传性疾病，具有至关重要的意义。要跟东说：“我们新发现的8种人类基因突变形式，意义也在于此。”

　　“通过基因测序技术发现突变基因，进而进行提前干预，可使更多孩子避免先天残疾的发生。”邯郸市中心医院检验科主管检验师陈丁莉介绍说，耳聋位居我国各类残疾之首，其中大约60%的听力障碍由遗传引起，防治形势严峻。“目前研究发现的70多个遗传基因与耳聋存在关联，只是找到了很小一部分，大量耳聋患者致病源头至今还没有找到。”“通过对邯郸邢台地区200多例耳聋患者进行基因测序，我们发现其中30%的耳聋患者是由我国4个常见突变基因所致。”李守霞介绍说，这意味着通过基因测序技术进行干预，至少可使其中的60个孩子避免听力残疾发生。“这仅仅是对4个常见基因的测定，随着更多基因突变形式被破解，这个比例还会不断提高。”

　　基因测序仪可更精准检出突变基因，科学预防能降低患病几率

　　控制着我们生老病死、对人类如此重要的基因突变，真的可以准确地检测出来吗？“以前使用生物芯片进行基因检测，只能针对设置好的几种基因突变类型，如果有新发基因突变确实不能识别。”出生缺陷研究实验室研究人员介绍说，如今开始使用基因测序仪进行诊断，可以快速检测出所有已知和未知的基因突变，再逐个进行排除，可以确保不会有“漏网”。

　　目前，邯郸市中心医院正对一台一代基因测序仪进行安装调试，近期将会应用于临床。“检测结果将更加精准。”李守霞说，这或为全省首次使用该设备进行基因突变临床诊断。

　　如此精准的检测结果是如何测出的呢？“只要抽取2毫升血，就能进行一次耳聋基因检测，这种筛查不仅能发现先天性耳聋，还能发现迟发性耳聋和药物性耳聋高危个体。”

　　陈丁莉解释，首先要将染色体中与耳聋相关联的一小段遗传物质“剪”下来。然后把这个小片段扩大成千上万倍，找出其中的突变基因。之后用基因测序仪绘制出这个基因每一个位点的峰图，与基因原始序列这把“标尺”进行比对。“基因检测只是基础，最重要的是怎样根据基因突变特点，选取最合适的防治方法，以此将基因突变对健康的影响降至最低。”李守霞说。

　　以耳聋突变基因为例，研究人员解释，有些基因突变点是药物性耳聋的致病突变位点，携带者使用氨基糖甙类药物就会引起不可逆的耳聋，“这些人群需要注意，只要一生中不服用氨基糖甙类药物，就会避免耳聋风险。”

　　此外，“还有一些基因可以引起隐性遗传性耳聋，这种基因突变的特点是当个体的一对等位基因都发生突变，才会出现耳聋。”李守霞表示，由此产生的后果是，两个携带同一突变基因的人结婚，就有可能生出耳聋孩子。“对于这种情况，患者只要不与携带同样基因型者结婚，便可减少新生聋儿的发生。”“由于基因突变情况复杂，对于为何会导致基因突变，目前世界范围内仍然没有得出定论。”对此，要跟东建议，“如果本身为听力障碍人群，或是家族有听力障碍人群，在面临婚育抉择时，可做一个常见耳聋基因突变的检查，以减小后代中出现遗传性耳聋的可能性。”

　　建立全省第一个出生缺陷样本库，目前存放着4000多例样本

　　“了解到基因突变的发病机理，可以在疾病预防和诊断两方面起到重要作用。”要跟东所希望的远不止解决遗传性耳聋的问题：耳聋基因筛查成果是一个良好的开端，“再看长远一点，比方说能不能通过基因检测技术，使预防病因更为复杂的先心病等出生缺陷疾病变为现实。”

　　目前，出生缺陷疾病防治工作已经在科研方面有所开展。在邯郸市中心医院采访过程中，笔者看到最多的是大大小小的冰箱。对此，李守霞颇为自豪地说：“这里面存放着4000多例与出生缺陷有关的样本，这是全省首个也是最大的出生缺陷样本库。”她告诉笔者，这些珍贵的样本是历时几年一例例搜集而来，多家实力雄厚的大医院和科研机构都主动要求合作开展相关研究。

　　据统计，我省每年出生先天愚型和先天性心脏病缺陷儿8100多名，给患者家庭增加经济负担6.8亿元，给社会增加经济负担11.8亿元，出生缺陷已成为严重的公共卫生和社会问题。

　　“出生缺陷是指婴儿出生前就已发生的身体结构、功能或代谢异常，大多是基因突变导致。”要跟东表示，有关基因检测预防出生缺陷项目的研究，可降低出生缺陷儿的死亡率和致残率，提高其生活质量。这对减轻社会和家庭负担，提高人口素质具有极其深远的影响。

　　陈丁莉提醒，如夫妻任意一方有出生缺陷家族史，或者双方正常但曾经生育过有缺陷的孩子，这类人群属于出生缺陷高危人群，在准备生育前最好到相关医疗机构进行基因检测，预防出生缺陷新生儿的产生。

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