新闻纵深·“共和国长子”成长记｜“三盒药”中的转型之路

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　　华北制药，“共和国医药工业长子”。在被誉为“新中国工业化奠基之役”的“156项工程”中，华药独占两项。

　　去年刚庆祝过70岁生日的华药，厂区、产品、工艺、技术已“旧貌换新颜”，但多年来致力于守护百姓健康和壮大民族制药工业的使命却从未改变。

　　今年8月2日，华北制药中央研究院药物分析人员在进行在研品种关键质量属性研究。王域鑫摄

　　从下线第一批青霉素，到成为国内最大的抗生素和半合成抗生素生产基地，再到转型进军生物制药领域，从华药的“三盒药”中，我们可以窥见“共和国医药工业长子”的发展历程、转型之路。

　　今年6月拍摄的位于石家庄市高新区的华北制药新园区。韩宇摄

　　从数倍于金价到四角钱一片

　　一盒青霉素里的历史突破

　　9月26日，华北制药北元分厂口服一车间片剂生产线旁，随着传送装置的不停运转，一盒盒印有“华北制药”标志的青霉素V钾片新鲜“出炉”。

　　今天，这种40万单位、0.236克的口服青霉素V钾片的市场均价，每片只要4角钱。

　　华北制药生产的青霉素V钾片。华药供图

　　然而，新中国成立之初，由于西方实施禁运，青霉素价格曾经数倍于金价。1949年，1瓶20万单位的“盘尼西林”（青霉素），虽然仅重0.12克，却相当于0.9克黄金的价格。

　　从数倍于金价到四角钱一片，一盒华药青霉素背后是整整一代人的故事，更是一个国家的故事。

　　“新中国成立之初，我母亲本来在浙江大学读书，1952年高校院系调整后被调到南京工学院，她的一个同学被调到复旦大学。结果大学毕业，两个人又碰面了——都被派到石家庄参加新中国第一个抗生素大厂的建设。”华药金坦公司原总经理姜杨说。

　　“建厂初期，我们家住在华药宿舍。那时一个单元里住了四户，一户来自江苏，一户来自四川，一户来自沈阳东北制药总厂，我们家那间屋，原来住的是来自齐齐哈尔的一位八级电工。华药人那时候真是来自‘五湖四海’。”时至今日，姜杨对当年的情况仍记忆犹新。

　　这样的“五湖四海”，源于一系列国家意志、国家战略、国家行动。

　　新中国急需自己的抗生素大厂，苏联援建的以重工业、军事工业为中心的“156项工程”早在还叫“141项工程”的制定之时，就在仅有的3个轻工业和医药工业项目中为此专门安排了两项——抗生素项目和与之配套的药用淀粉项目。

　　抗生素大厂需要丰富优质的水源、足够的电力蒸汽供应、接近以玉米为主的原料产地以及良好的交通运输条件。国家在全国范围内筛选出20多个城市进行系列调研，最终，建城历史最短但综合条件最好的石家庄脱颖而出。

　　1953年12月31日，国家计委正式发文批准“141项工程”中的抗生素厂、淀粉厂建在石家庄，加上玻璃厂，组成了后来的华北制药厂。

　　1956年冬，建成后的淀粉厂。河北日报资料片

　　抗生素是当时的世界级高科技产品，国家在全国范围内从整个轻工系统及各地医院选调管理干部、工程技术人员及班组长以上骨干429人，制药、淀粉和玻璃行业技术骨干562人，加上一大批相关专业的大中专优秀毕业生，一起支援华药。

　　华北制药厂当年的分量有多重，从早期厂长一职的任免上就可见一斑。华药落地石家庄，1953年9月到1958年2月，河北省直接派出当时的石家庄市委常委、副市长沈万山领衔担任建厂筹备处主任、厂长；到华药正式投产的关键期，1958年2月到1958年7月，化工部干脆把副部长张亮派到华药担任厂长。

　　1958年6月3日，第一批工业化国产青霉素在华北制药厂正式下线。

　　一个难题随即摆在了华药人面前。

　　“刚投产时，华药用的是从苏联空运过来的菌种，产量不稳定，生产成本也居高不下。”亲手选育出国产第一株生产用青霉素菌种的华药原高级工程师陶静之，生前这样回忆。

　　当时6亿人口的中国，干等着青霉素菌种从西伯利亚一个架次一个架次运到石家庄大郭村机场吗？

　　在今天的华药工业文化展陈区里，一架铸铁摇床分外显眼。1958年，就是在这架摇床上，选育出了中国第一株生产用青霉素菌种。

　　陶静之一开始筛选出的高单位菌落有150多种，可这台老旧的苏联摇床起初一次只能放36个瓶子，150多种菌全部筛选完恐怕得好几年。为提高效率，检修摇瓶机的工人巧妙地扩大了承载量，一下子提高了选育菌种的进度。

　　1958年12月，华药自己选育的一株青霉素菌种“XP-58-01”诞生，使发酵单位提高了34.6%。曾经手把手指导华药技术人员的苏联专家，开始认真抄写华药的生产记录。

　　这株菌种，彻底终结了我国青霉素依赖进口的历史。

　　此后20年间，随着新菌种的不断选育和各项工艺技术的不断优化，华药青霉素产量大幅度提升，价格却经历了三次断崖式下降。华药还在全国援建了46个抗生素厂、药用玻璃厂、淀粉和葡萄糖厂。

　　到1978年，华北制药厂青霉素销售价比投产初期降低了87.3%。在中国售价曾数倍于黄金的青霉素，变成了几角钱一支。

　　从药味儿挥之不去到摒弃有机溶剂

　　一盒阿莫西林里的绿色之路

　　华北制药生产的阿莫西林胶囊。华药供图

　　今年上半年，华药的酶法阿莫西林被认定为河北省制造业单项冠军产品。

　　“这个单项冠军来之不易。”在生产酶法阿莫西林的华药先泰公司，总工程师严正人解释，产品必须在市场占有率、质量、经济效益、国际化程度等多个方面达到评定要求才行。

　　但对普通人来说，先泰公司更直观的变化是，“厂区里没药味儿了”。

　　兼顾环保效果与经济效益的酶法阿莫西林背后，是一个老牌药企的绿色转型故事。

　　“药味儿”，曾是华药挥之不去的印记。

　　阿莫西林属于第二代青霉素，过去普遍使用化学合成法生产，需要以化学溶媒为介质在零下60多摄氏度的条件下间接合成，工艺线路长、效率低、成本高、能耗大，还容易造成环境污染。

　　“酶法技术摒弃了传统化学合成法中使用的有毒有害有机溶剂，反应过程在常温下就能进行。”严正人介绍，酶法阿莫西林不但产品纯度高、溶媒残留低、效期长、用药更安全，还能从源头减少污染物的产生。

　　2009年9月，面对国外的技术封锁，先泰公司在国内较早启动了酶法阿莫西林工艺研究。

　　酶法工艺的核心是找到母核与侧链连接的酶，而当时，国内市场上没有厂家生产，研发酶法工艺的药企，用的大多是印度公司的产品。

　　先泰开始在国内一家一家筛选合作伙伴，一个批次一个批次地向上游企业反馈，把自己在研究中对酶不断加深的认识，把自己在生产中发现的各种问题和需求，充分与上游企业交流沟通。

　　经过一年时间，在与上游企业共同成长的过程中，他们终于在南方某地筛选培育出理想的合作伙伴，替代了印度进口厂商，以最快进程合作完成了对酶的菌种选择。

　　关键原料、关键技术、关键工艺……“卡脖子”的“手指”被一根根掰开。2013年12月，先泰公司酶法阿莫西林项目正式投产，生产技术和产品质量均达到国内领先水平，生产成本也显著下降。

　　酶法阿莫西林的成功研发，打开了华药传统化学制药全面绿色转型的大门。

　　之后，2021年，华药倍达分厂年产1000吨酶法头孢氨苄原料药实现全过程绿色制造，其生产效率提高5.8倍，废水和化学需氧量分别减少35%和74%以上。

　　今年7月，华药华民公司头孢丙烯（酶法）项目注册资料在国家药品监督管理局药品审评中心完成备案登记受理，酶法头孢丙烯原料药注册工作又向前迈进一大步。

　　如今，漫步华药各个厂区，清新的空气已经取代了人们记忆中的各种“药味儿”。

　　从三篇文献到全省首个一类生物药

　　一盒单抗注射液里的赛道转换

　　华北制药生产的奥木替韦单抗注射液。华药供图

　　在今天的华药，谈到生物药，“迅可”是一个绕不开的商品名。

　　它所代表的华药奥木替韦单抗注射液，不但是全国首个重组全人源抗狂犬病毒单克隆抗体，也是河北省药企第一个获批上市的国家一类生物药。

　　从2004年正式立项到2020年完成三期临床试验，迅可的研发用了17年时间。

　　今年8月，华北制药重组人血清白蛋白生产基地纯化中心，操作员正在查看数据。王域鑫摄

　　而在华药中央研究院生物药首席专家魏敬双看来，一切要从2002年的三篇文献说起。

　　2002年，在一次研讨会上，华药拿到了三篇有关狂犬病抗体药物的英文文献。文献指出，以生物技术制备的抗狂犬病毒单克隆抗体不但产品更安全、活性更高效、保护力更持久，在临床使用上也更为便捷。这让当时负责翻译文献的魏敬双眼前一亮。

　　一直以来，临床使用的狂犬病被动免疫制剂主要为狂犬病人免疫球蛋白，制作原料供应有限，且有潜在病毒污染的风险。

　　正是从这三篇文献开始，华药开启了抗狂犬病毒单抗的研发之路。

　　2004年初，重组人源抗狂犬病毒单抗课题立项。魏敬双带领10名成员，全身心投入细胞培养、分离纯化、生物检测三个领域。

　　花了近半年时间，魏敬双设计出15种由各种缓冲液组成的“制剂处方”，再从纯度、活性等稳定性指标上对这15种处方进行筛选。3个月后，他们最终选定了一个稳定性较高的处方，确定出课题方向。

　　随后的长期稳定性考察试验结果让大家倍受鼓舞：该制剂处方稳定性已能保持3年！而药品有效期的通常要求就是3年。

　　一条全新的研发之路就此展开。

　　研发团队跑遍了大半个中国，拿到有效试验结果和临床数据；立项，申报生产，经历“史上最严”临床核查……魏敬双没有想到这条路会走得这么长。

　　2020年4月，三期临床试验数据显示：产品含有高效价的抗体成分，对狂犬病毒的有效性接近100%。

　　2021年下半年，迅可终于迎来了上市前的“临门一脚”——药品注册生产现场核查。

　　作为项目负责人，现场核查时，魏敬双一直在现场盯守，以便随时应对核查员对药品的所有研发、生产等资料的抽查、核对。

　　“所有资料，只要被点到，必须马上就能拿得出来。”魏敬双记得，为了保证随要随取，他们把17年来形成的所有资料集中到了一起，“堆满了整整一间办公室”。

　　望着整整一办公室的资料，记起自己19年前受命翻译时接过的那薄薄三份英文文献，忙碌多日的魏敬双觉得心突然安静下来，一种坚定油然而生，为自己，更为向生物医药执着转型的华药。

　　2022年1月25日，国家药监局公布了我国狂犬病防控领域的第一个全人源单克隆抗体制剂——华药奥木替韦的注册许可批件。

　　如今，华药已发展为拥有700多个品规的大型现代生物医药企业，生物药板块技术能力和发展规模均居国内前列。

　　“共和国医药工业长子”，正在生物医药的新赛道上加速奔跑。（河北日报记者 王思达 朱艳冰）

　　华药和“156项工程”

　　156项重点工程，简称“156项工程”，指新中国第一个五年计划时期从苏联与东欧国家引进的156项重点工矿业基本建设项目。该工程起始于20世纪50年代初，持续约十年。

　　“156项工程”奠定了新中国初步工业化的经济和理论基础，新中国以这些项目为核心，以900余个限额以上大中型项目配套为重点，初步建起了工业经济体系。因此，“156项工程”被认为是“新中国工业化奠基之役”。

　　从行业分布来看，“156项工程”中最后实际施工的150个项目，分布在煤炭、电力、石油、钢铁、有色金属、化工、机械、医药、轻工、航空、电子、兵器、航天、船舶等14个行业。

　　从“156项工程”的行业构成可以看出，除了3个轻工业和医药项目之外，几乎全部是重工业。今天人们耳熟能详的中国第一汽车集团有限公司、中国一重集团有限公司、沈阳飞机工业（集团）有限公司、武汉钢铁集团等大型企业，其前身都是“156项工程”项目。

　　“156项工程”在河北落地6项，分别是：承德热河钒钛项目、峰峰煤矿通顺二号立井项目、峰峰煤矿马头洗煤厂项目、石家庄药用淀粉项目、石家庄抗生素项目以及为抗生素生产基地配套的石家庄热电厂项目。

　　“156项工程”在河北的布局，与当时全国的工业格局及河北工业基础密切相关。虽然属于落地项目相对较少的省份，但河北是除辽宁省外唯一一个拥有“156项工程”项目的沿海省份。

　　在落地河北的“156项工程”项目中，有两个项目十分特殊：石家庄药用淀粉项目、石家庄抗生素项目。这两个项目组成了新中国成立后第一个抗生素大厂——华北制药厂。

　　在抗生素问世以前，人类一直未能拥有高效治疗细菌性感染且副作用小的药物，如果有人被细菌感染，几乎就意味着死亡。直到抗生素，尤其是青霉素被发现和提取，这一局面才得到彻底改观。

　　1958年6月3日，华药生产的第一批青霉素正式下线。同年底，中国人自己选育出的第一株生产用青霉素菌种“XP-58-01”在华药研制成功，打破了苏联专家“只有科研单位才能搞育种”的断言和技术垄断，结束了用飞机从苏联空运孢子的历史。

　　华药国产青霉素菌种的培育成功，迅速带动了青霉素的普及和降价。

　　华药在青霉素菌种的选育经验，还促进了链霉素、土霉素、去甲万古霉素等新菌种的选育，更支援了全国20多个省市的抗生素生产，开创了中国抗生素工业化生产的新纪元。正因如此，华药才获得了“共和国医药工业长子”的美誉。（文/河北日报记者 王思达）